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letrozol 1 INDICACIONES Y USO 1.1 El tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano pastillas de letrozol están indicados para el tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor hormonal. 1.2 Extended tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz pastillas de letrozol están indicados para el tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano en mujeres posmenopáusicas, que han recibido 5 años de terapia con tamoxifeno adyuvante. La eficacia de las pastillas de letrozol en el tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama precoz se basa en un análisis de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes tratados con comprimidos de letrozol durante una mediana de 60 meses [véase Estudios clínicos (14.2. 14.3)]. 1.3 Primera y segunda línea de tratamiento del cáncer de mama avanzado pastillas de letrozol están indicados para el tratamiento de primera línea de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo o desconocido, localmente avanzado o metastásico. pastillas de letrozol también están indicados para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad después de la terapia antiestrógeno [véase Estudios clínicos (14.4. 14.5)]. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis Recomendada La dosis recomendada de la tableta Letrozol es un comprimido de 2,5 mg administrado una vez al día, independientemente de las comidas. 2. Uso de 2 Adjuvan t Tratamiento del cáncer de mama temprano En el tratamiento adyuvante, la duración óptima del tratamiento con letrozol es desconocido. La duración prevista del tratamiento en el estudio fue de 5 años con el 73% de los pacientes con la terapia adyuvante completado. El tratamiento debe interrumpirse durante la recaída [véase Estudios clínicos (14.1)]. 2. 3 uso en el tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano En el tratamiento adyuvante de continuación, la duración óptima del tratamiento con letrozol tableta no se conoce. La duración prevista del tratamiento en el estudio fue de 5 años. En el análisis actualizado final, realizada a una mediana de seguimiento de 62 meses, la duración media del tratamiento fue de 60 meses. Setenta y uno por ciento de los pacientes fueron tratados durante al menos 3 años y el 58% de los pacientes completaron menos 4,5 años de tratamiento adyuvante de continuación. El tratamiento debe interrumpirse durante la recidiva tumoral [véase Estudios clínicos (14.2)]. 2. Uso 4 en primera y segunda línea de tratamiento del cáncer de mama avanzado En los pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento con pastillas de letrozol debe continuar hasta la progresión del tumor es evidente. [Véase Estudios clínicos (14.4. 14.5)] 2. 5 Uso en Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis se recomienda para pacientes con leve a moderada insuficiencia hepática, aunque Letrozol tabletas concentraciones en sangre aumentaron modestamente en sujetos con insuficiencia hepática moderada debida a cirrosis. La dosis de las pastillas de letrozol en pacientes con cirrosis y disfunción hepática grave se debe reducir en un 50% [véase Advertencias y precauciones (5.3)]. La dosis recomendada de comprimidos de letrozol durante estos pacientes es de 2,5 mg administrados cada dos días. El efecto de la insuficiencia hepática sobre Letrozol exposición comprimidos en pacientes con cáncer no cirróticos con niveles elevados de bilirrubina no se ha determinado. 2. 6 Uso en la insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal si el aclaramiento de creatinina es de 10 ml / min. [S ee Farmacología Clínica (12.3)]. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 2,5 mg comprimidos: redondos, biconvexos, comprimidos recubiertos con película de color amarillo impresas con "LT" en una cara y lisos en el otro lado. 4 CONTRAINDICACIONES tabletas de letrozol puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y el beneficio clínico de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama no se ha demostrado. tableta Letrozol está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si se usa la tableta letrozol durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. [Ver Uso en poblaciones específicas (8.1)] 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5. Efectos 1 Bone El uso de letrozol puede causar disminución en la densidad mineral ósea (DMO). Se debe considerar a la vigilancia de la DMO. Los resultados de un subestudio para evaluar la seguridad en el entorno adyuvante comparar el efecto sobre la columna lumbar (L2-L4) la densidad mineral ósea (DMO) de tratamiento adyuvante con letrozol para que con el tamoxifeno mostraron a los 24 meses una disminución media de la DMO lumbar del 4,1 % en el brazo de letrozol en comparación con un aumento medio del 0,3% en el grupo de tamoxifeno (diferencia = 4,4%) (P 0,0001) [ver reacciones adversas (6.1)]. Los resultados actualizados del subestudio de DMO en el tratamiento adyuvante de continuación demostrado que a los 2 años los pacientes que recibieron letrozol tuvieron una disminución media del valor basal de 3,8% en la DMO de cadera en comparación con una disminución media del 2,0% en el grupo placebo. Los cambios desde el inicio en la DMO de la columna lumbar en Letrozol y los grupos tratados con placebo no fueron significativamente diferentes [véase Reacciones Adversas (6.2)]. En el ensayo adyuvante de la incidencia de fracturas óseas en cualquier momento después de la aleatorización fue de 13,8% para el letrozol y el 10,5% para el tamoxifeno. La incidencia de la osteoporosis fue del 5,1% para el letrozol y el 2,7% para el tamoxifeno [ver Adver se eactions R (6.1)]. En el ensayo adyuvante de continuación la incidencia de fracturas óseas en cualquier momento después de la aleatorización fue de 13,3% para el letrozol y el 7,8% para el placebo. La incidencia de la osteoporosis nueva era del 14,5% para el letrozol y el 7,8% para [Reacciones Adversas ee s (6.3)] placebo. 5. 2 Colesterol Se debe considerar que el colesterol sérico monitoreo. En el ensayo clínico adyuvante hipercolesterolemia se informó en el 52,3% de los pacientes con letrozol y el 28,6% de los pacientes con tamoxifeno. grado CTC 3-4 hipercolesterolemia se informó en 0,4% de los pacientes letrozol y el 0,1% de los pacientes con tamoxifeno. También en el contexto adyuvante, un aumento de = 1,5 x LSN) en 151/1843 (8,2%) en el letrozol vs. 57/1840 (3,2%). Se requieren medicamentos hipolipemiantes para el 25% de los pacientes que recibieron letrozol y el 16% con tamoxifeno [s ee eactions R adversas (6.1)]. 5. 3 Insuficiencia hepática Los sujetos con cirrosis e insuficiencia hepática grave cuales fueron tratados con 2,5 mg de letrozol experimentaron aproximadamente dos veces la exposición a letrozol como voluntarios sanos con función hepática normal. Por lo tanto, se recomienda una reducción de dosis para esta población de pacientes. El efecto de la insuficiencia hepática sobre la exposición letrozol en pacientes con cáncer con niveles elevados de bilirrubina no se ha determinado. [Ver Dosis y Administración (2.5)] 5. 4 fatiga y mareos Dado que la fatiga, mareos y somnolencia han sido reportados con el uso de letrozol, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas hasta que se sepa cómo el paciente reacciona a letrozol uso. 5. 5 Anormalidades de laboratorio de prueba Sin efecto relacionado con la dosis de letrozol en cualquier parámetro hematológico o química clínica era evidente. Las disminuciones moderadas en el recuento de linfocitos, de significación clínica incierta, se observaron en algunos pacientes que recibieron letrozol 2,5 mg. Esta depresión fue transitoria en aproximadamente la mitad de los afectados. Dos pacientes tratados con letrozol trombocitopenia desarrollado; relación con el fármaco del estudio no estaba clara. Retirada del estudio debido a las anormalidades de laboratorio, ya sea en relación al tratamiento del estudio o no, era poco frecuente. 6 REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más graves derivados del uso de letrozol son: Efectos sobre los huesos [ver Advertencias y precauciones (5.1)] Los aumentos en el colesterol [ver Advertencias y precauciones (5.2)] Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. 6.1 El tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano La duración media del tratamiento adyuvante del tratamiento fue de 60 meses y la duración mediana de seguimiento de la seguridad fue de 73 meses para los pacientes que recibieron letrozol y tamoxifeno. Ciertas reacciones adversas se especifican de forma prospectiva para el análisis, basado en las propiedades farmacológicas conocidas y perfiles de efectos secundarios de los dos fármacos. Las reacciones adversas fueron analizados independientemente de si un síntoma estaba presente o ausente al inicio del estudio. La mayoría de las reacciones adversas reportadas (aproximadamente el 75% de los pacientes informan de 1 o más AE) de grado 1 ó 2 Grado de aplicar el Criterio de Toxicidad Común Versión 2.0 Criterios / Terminología Común para Eventos Adversos, versión 3.0. Tabla 1 se describen las reacciones adversas (grados 1 a 4), con independencia de la relación con el tratamiento del estudio en el ensayo adyuvante para el análisis de los brazos de monoterapia (población de seguridad). Tabla 1: Los pacientes con reacciones adversas (CTC grados 1 a 4, con independencia de la Relación con el fármaco del estudio) en el adyuvante Estudio La mediana de tratamiento de 60 meses) 1 Durante el tratamiento del estudio, basado en la población de Seguridad monoterapia 2 En cualquier momento después de la aleatorización, incluyendo el tratamiento post de seguimiento Excluyendo 3 mujeres que se sometieron a histerectomía antes de ingresar al estudio Nota: cardiovascular (incluyendo cerebrovascular y tromboembólica), esquelético y urogenitales / eventos endometriales y los segundos cánceres se recogieron durante toda la vida. Todos estos eventos se supone que es de CTC de grado 3 a 5 y no se consideraron de forma individual. Al considerar todos los grados durante el tratamiento del estudio, una mayor incidencia de eventos fue visto por Letrozol con respecto a las fracturas (10,1% frente a 7,1%), infarto de miocardio (1,0% vs. 0,5%), y artralgia (25,2% vs. 20,4%) ( letrozol vs. tamoxifeno respectivamente). A mayor incidencia se observó para el tamoxifeno con respecto a eventos tromboembólicos (2,1% vs. 3,6%), la hiperplasia endometrial / cáncer (0,3% vs. 2,9%), y trastornos de la proliferación endometrial (0,3% frente a 1,8%) (letrozol vs. tamoxifeno respectivamente ). En una mediana de seguimiento de 73 meses, una mayor incidencia de eventos fue visto por letrozol (13,8%) que para tamoxifeno (10,5%) con respecto a las fracturas. A mayor incidencia se observó para el tamoxifeno en comparación con letrozol con respecto a eventos tromboembólicos (4,5% vs. 2,9%), y la hiperplasia endometrial o cáncer (2,9% vs. 0,4%) (tamoxifeno vs. Letrozol, respectivamente). Estudio de hueso: Resultados de un ensayo de seguridad fase 3 en 262 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor de resecado en el tratamiento adyuvante comparar el efecto sobre la columna lumbar (L2-L4) la densidad mineral ósea (DMO) de tratamiento adyuvante con letrozol para que, con tamoxifeno mostró a los 24 meses una disminución media en la DMO de la columna lumbar del 4,1% en el brazo de letrozol en comparación con un aumento medio del 0,3% en el grupo de tamoxifeno (diferencia = 4,4%) (P 0,0001). Ningún paciente con una DMO normal al inicio del estudio se hicieron osteoporótica durante los 2 años y sólo 1 paciente con osteopenia al inicio del estudio (puntuación T de -1.9) desarrollaron la osteoporosis durante el periodo de tratamiento (evaluación por revisión central). Los resultados de la DMO de cadera total fueron similares, aunque las diferencias entre los dos tratamientos fueron menos pronunciadas. Durante el período de 2 años, las fracturas fueron reportados por 4 de 103 pacientes (4%) en el grupo que recibió letrozol, y 6 de 97 pacientes (6%) en el grupo de tamoxifeno. Lípidos del estudio: En un ensayo de seguridad fase 3 en 262 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano receptor resecado a los 24 meses que comparan los efectos sobre el perfil lipídico de adyuvante letrozol al tamoxifeno, el 12% de los pacientes que recibieron letrozol tuvieron al menos un valor de colesterol total de una CTCAE de grado superior que al inicio del estudio en comparación con el 4% de los pacientes en tratamiento con tamoxifeno. 6.2 Extended tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano. Tratamiento La mediana de duración de 24 m eses La duración media del tratamiento adyuvante extendido fue de 24 meses y la duración mediana de seguimiento de la seguridad fue de 28 meses para los pacientes que recibieron letrozol y el placebo. La Tabla 2 describe las reacciones adversas que se produzcan a una frecuencia de al menos 5% en cualquier grupo de tratamiento durante el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas reportadas fueron de Grado 1 y Grado 2 basado en la Toxicidad Común Criterios Versión 2.0. En el tratamiento adyuvante de continuación, las reacciones adversas reportadas relacionadas con las drogas que fueron significativamente diferentes del placebo fueron sofocos, artralgia / artritis y mialgia. Tabla 2: Porcentaje de pacientes con reacciones adversas Número (%) de los pacientes con grado 1 a 4 Reacciones Adversas Sobre la base de una mediana de seguimiento de los pacientes durante 28 meses, la incidencia de fracturas clínicas del estudio aleatorio de núcleo en los pacientes que recibieron letrozol fue del 5,9% (152) y el placebo fue del 5,5% (142). La incidencia de la osteoporosis auto-reporte fue mayor en los pacientes que recibieron letrozol 6,9% (176) que en los pacientes que recibieron placebo 5,5% (141). Los bisfosfonatos se administran a un 21,1% de los pacientes que recibieron letrozol y el 18,7% de los pacientes que recibieron placebo. La incidencia de eventos cardiovasculares isquémicos del estudio aleatorizado núcleo fue comparable entre los pacientes que recibieron letrozol 6,8% (175) y el placebo 6,5% (167). Una medida paciente, informó que captura el impacto del tratamiento sobre los síntomas importantes asociados con la deficiencia de estrógenos demostró una diferencia a favor del placebo para los dominios de síntomas vasomotores y sexual. Bone Sub - estudio. [s ee advertencias y las u Preca (5.1)]. Lípidos Sub - estudio: En el tratamiento adyuvante de continuación, sobre la base de una duración mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo una diferencia significativa entre letrozol y el placebo en el colesterol total o de cualquier fracción lipídica en cualquier momento durante 5 años. Se permitió el uso de fármacos hipolipemiantes o tratamiento dietético de lípidos elevados. [Ver Advertencias y precauciones (5.2)]. 6. Actualización 3 Analy s es, extendido tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz, el tratamiento Mediana duración de 60 Meses El ensayo de tratamiento adyuvante de continuación no fue cegado temprana [véase Reacciones Adversas (6.2)]. En el indicador (análisis final) actualizado, en general los efectos secundarios observados fueron consistentes con los observados con una mediana de duración de tratamiento de 24 meses. Durante el tratamiento o dentro de los 30 días siguientes a la interrupción del tratamiento (duración media del tratamiento de 60 meses) se observó una mayor tasa de fracturas de letrozol (10,4%) en comparación con el placebo (5,8%), como también una mayor tasa de osteoporosis (Letrozol 12,2% vs . placebo 6,4%). Sobre la base de 62 meses de duración mediana de seguimiento en el grupo de letrozol aleatorio en la población de Seguridad la incidencia de nuevas fracturas en cualquier momento después de la aleatorización fue de 13,3% para el letrozol y el 7,8% para el placebo. La incidencia de la osteoporosis nueva era del 14,5% para el letrozol y el 7,8% para el placebo. Durante el tratamiento o dentro de los 30 días de la interrupción del tratamiento (duración media del tratamiento de 60 meses) la incidencia de eventos cardiovasculares fue de 9,8% para el letrozol y el 7,0% para el placebo. Sobre la base de 62 meses de duración mediana de seguimiento en el grupo de letrozol aleatorio en la población de Seguridad de la incidencia de enfermedades cardiovasculares en cualquier momento después de la aleatorización fue del 14,4% para letrozol y el 9,8% para el placebo. Lípidos sub-estudio: En el tratamiento adyuvante de continuación, sobre la base de una duración mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo una diferencia significativa entre letrozol y el placebo en el colesterol total o de cualquier fracción lipídica más de 5 años. Se permitió el uso de fármacos hipolipemiantes o tratamiento dietético de lípidos elevados. [Ver Advertencias y precauciones (5.2)] 6. 4 Tratamiento en Primera Línea de cáncer de mama avanzado Un total de 455 pacientes fueron tratados durante un tiempo medio de exposición de 11 meses. La incidencia de reacciones adversas fue similar para letrozol y tamoxifeno. Las reacciones adversas más frecuentes son el dolor óseo, sofocos, dolor de espalda, náuseas, artralgia y disnea. Las interrupciones de reacciones adversas distintas a la progresión de un tumor se produjo en 10/455 (2%) de las pacientes tratadas con letrozol y en 15/455 (3%) de los pacientes en tratamiento con tamoxifeno. Las reacciones adversas, independientemente de la relación fármaco en estudio, que fueron reportados en por lo menos el 5% de los pacientes tratados con letrozol 2,5 mg o 20 mg de tamoxifeno en el estudio tratamiento de primera línea se muestran en la Tabla 3. Tabla 3: Porcentaje (%) de los pacientes con reacciones adversas Otros (2%) reacciones adversas menos frecuentes, considerados consecuencias para ambos grupos de tratamiento, incluidos los eventos tromboembólicos periféricos, eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. eventos tromboembólicos periféricos incluyen trombosis venosa, tromboflebitis, trombosis de la vena portal y la embolia pulmonar. Los eventos cardiovasculares incluyen la angina de pecho, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, y las enfermedades coronarias. eventos cerebrovasculares incluyen ataques isquémicos transitorios, trombóticas o hemorrágicas accidentes cerebrovasculares y desarrollo de hemiparesia. 6. 5 de segundo línea de tratamiento de cáncer de mama avanzado abandonos de estudio en el estudio de megestrol acetato de comparación para las reacciones adversas distintas de progresión de tumores fueron 5/188 (2,7%) en el letrozol 0,5 mg, en 4/174 (2,3%) en el letrozol 2,5 mg, y en 15/190 (7,9% ) en acetato de megestrol. Hubo menos eventos tromboembólicos en ambas dosis letrozol que en el brazo de acetato de megestrol (0,6% vs. 4,7%). También había menos sangrado vaginal (0,3% frente a 3,2%) en el letrozol que el acetato de megestrol. En el estudio de comparación aminoglutetimida, las interrupciones por razones distintas de la progresión ocurrieron en 6/193 (3,1%) en 0,5 mg Letrozol, 7/185 (3,8%) de 2,5 mg Letrozol, y 7/178 (3,9%) de los pacientes tratados con aminoglutetimida . Las comparaciones de la incidencia de reacciones adversas no revelaron diferencias significativas entre los grupos de alta y baja dosis Letrozol en ninguno de los estudios. La mayoría de las reacciones adversas observadas en todos los grupos de tratamiento fueron leves a moderados en gravedad y en general no era posible distinguir las reacciones adversas debido al tratamiento de las consecuencias de los pacientes de cáncer de mama metastásico, los efectos de la privación de estrógenos, o enfermedades intercurrentes. Las reacciones adversas, independientemente de la relación fármaco en estudio, que fueron reportados en por lo menos el 5% de los pacientes tratados con letrozol 0,5 mg, 2,5 mg de letrozol, acetato de megestrol o aminoglutetimida en los dos ensayos controlados se muestran en la Tabla 4. Tabla 4: Porcentaje (%) de los pacientes con reacciones adversas 1 Incluye edema periférico, edema de la pierna, edema dependiente, edema 2 Se incluyen dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en el brazo, dolor en las piernas 3 Incluye, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción psoriasiforme, exantema vesicular Otros (5%) reacciones adversas menos frecuentes, considerados emergente y notificadas en al menos 3 pacientes tratados con letrozol, incluyen hipercalcemia, fractura, la depresión, la ansiedad, derrame pleural, alopecia, aumento de la sudoración y el vértigo. 6. 6 Primera y segunda línea de tratamiento del cáncer de mama avanzado En el análisis combinado de los ensayos metastásicos de primera y de segunda línea y experiencias posteriores a la comercialización de otras reacciones adversas que se notificaron fueron catarata, irritación de los ojos, palpitaciones, insuficiencia cardiaca, taquicardia, disestesia (incluyendo hipoestesia / parestesia), trombosis arterial, la memoria deterioro, irritabilidad, nerviosismo, urticaria, aumento de la frecuencia urinaria, leucopenia, dolor por cáncer estomatitis, fiebre, secreción vaginal, aumento del apetito, sequedad de piel y mucosas (incluyendo boca seca), y trastornos del gusto y la sed. 6. Publicar 7 m arketing E xperiencia Se han reportado casos de visión borrosa, aumento de las enzimas hepáticas, angioedema, reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, y la hepatitis. Los casos de síndrome del túnel carpiano y el dedo en gatillo se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de letrozol. 7 Interacciones con otros medicamentos La coadministración de letrozol y tamoxifeno 20 mg al día resultó en una reducción de letrozol niveles en plasma de 38% en promedio. La experiencia clínica en los ensayos de cáncer de mama de segunda línea indica que el efecto terapéutico de la terapia de letrozol no se deteriora si Letrozol se administra inmediatamente después de tamoxifeno. Un estudio de interacción farmacocinética con cimetidina no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de Letrozol. Un estudio de interacción con warfarina mostró un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de letrozol warfarina. Otros agentes contra el cáncer No hay experiencia clínica hasta la fecha sobre el uso de letrozol en combinación con otros agentes anticancerígenos. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo categoría X [véase Contraindicaciones (4)]. El letrozol puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y el beneficio clínico de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama no se ha demostrado. Letrozol está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Letrozol causada resultados adversos del embarazo, incluyendo malformaciones congénitas, en ratas y conejos a dosis mucho menores que el máximo diario dosis recomendada en humanos (MRHD) sobre una base de mg / m2. Los efectos incluyeron aumento de la pérdida post-implantación y embarazo reabsorciones, un menor número de fetos vivos y malformaciones fetales que afecta a los sistemas renales y esqueléticas. Los datos en animales y el mecanismo de acción Letrozoles plantean preocupaciones de que letrozol podría ser un teratógeno humano también. Los estudios de reproducción en ratas mostraron embrión y toxicidad fetal a dosis Letrozol durante la organogénesis igual o superior a 1/100 de la máxima dosis diaria recomendada humana (MHRD) (mg / m2). Los efectos adversos incluyeron: la mortalidad intrauterina; aumento de la resorción y pérdida después de la implantación; número de fetos vivos disminuido; y las anomalías fetales, incluyendo ausencia y acortamiento de papila renal, la dilatación del uréter, el edema y la osificación incompleta del cráneo frontal y metatarsianos. Las dosis de letrozol 1/10 del diario MHRD (mg / m2) causaron cabeza abovedada del feto y la fusión vertebral centrum / cervical. En conejos, Letrozole causada embrión y toxicidad fetal a dosis de 1 / 100.000 y 1 / 10.000 el MHRD diaria respectivamente (mg / m base 2). anomalías fetales incluyen osificación incompleta del cráneo, esternón, y las patas delanteras y traseras. [Ver Toxicología no clínica (13.2)]. Los médicos deben discutir la necesidad de un método anticonceptivo adecuado con las mujeres que han sido recientemente menopáusicas. La anticoncepción debe usarse hasta que el estado posmenopáusico está clínicamente bien establecida. 8. 3 Lactancia No se sabe si Letrozol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de letrozol, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. 8. 4 Uso Pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. 8. 5 Uso geriátrico La edad media de los pacientes en todos los estudios de primera línea y el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico fue de 64 a 65 años. Aproximadamente 1/3 de los pacientes tenían 70 años. Para el tratamiento adyuvante de continuación, más de 5.100 mujeres posmenopáusicas participaron en el estudio clínico. En total, el 41% de los pacientes tenían una edad de 65 años o más en la matrícula, mientras que el 12% eran mayores de 75 años. En el tratamiento adyuvante de continuación, no se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden ser descartado. En el contexto adyuvante, más de 8.000 mujeres posmenopáusicas participaron en el estudio clínico. En total, el 36% de los pacientes tenían una edad de 65 años o más en la matrícula, mientras que el 12% eran mayores de 75 años. Más reacciones adversas se reportaron por lo general en pacientes de edad avanzada con independencia de la asignación del tratamiento del estudio. Sin embargo, en comparación con el tamoxifeno, no se observaron diferencias generales en lo que respecta a los perfiles de seguridad y eficacia entre los pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. 10 E OVERDOSAG Se han reportado casos aislados de sobredosis letrozol. En estos casos, la más alta dosis única ingerida fue 62,5 mg o 25 comprimidos. Si bien no se reportaron reacciones adversas graves en estos casos, debido a los limitados datos disponibles, no hay recomendaciones firmes para el tratamiento se pueden hacer. Sin embargo, la emesis puede ser inducida si el paciente está alerta. En general, la atención de apoyo y seguimiento frecuente de los signos vitales son también apropiadas. En estudios de dosis única o la dosis máxima utilizada fue de 30 mg, la cual fue bien tolerado; en los ensayos de dosis múltiples, la mayor dosis de 10 mg fue bien tolerado. Se observó letalidad en ratones y ratas después de dosis orales únicas que eran iguales o superiores a 2.000 mg / kg (aproximadamente 4.000 a 8.000 veces la dosis máxima diaria recomendada dosis humana sobre una base de mg / m2); la muerte se asoció con una reducción de la actividad motora, ataxia y disnea. Se observó letalidad en los gatos después de dosis IV única que fuera igual o superior a 10 mg / kg (aproximadamente 50 veces la dosis máxima diaria recomendada dosis humana sobre una base de mg / m2); la muerte fue precedida por la presión arterial y arritmias deprimida. 1 1 DESCRIPCIÓN tableta Letrozole para administración oral contiene 2,5 mg de letrozol, un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (inhibidor de la síntesis de estrógeno). Se describe químicamente como 4,4 '- (1H-1,2,4-triazol-1-ilmetileno) dibenzonitrile, y su fórmula estructural es El letrozol es un polvo cristalino blanco a amarillento, prácticamente inodoro, muy soluble en diclorometano, ligeramente soluble en etanol, y prácticamente insoluble en agua. Tiene un peso molecular de 285,31, fórmula empírica C 17 H 11 N 5. y un intervalo de fusión de 184C. Letrozoleis en forma de comprimidos de 2,5 mg para administración oral. Ingredientes inactivos. La sílice coloidal anhidra, hipromelosa, óxido de hierro amarillo. lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, glicolato de almidón sódico, almidón (de maíz), talco, y dióxido de titanio. 1 2 Farmacología clínica 1 2 0.1 Mecanismo de acción El crecimiento de algunos tipos de cáncer de mama es estimulada o mantenida por los estrógenos. El tratamiento del cáncer de mama se cree que es hormonalmente sensible (es decir, los estrógenos y / o receptor de progesterona positivo o receptor desconocido) ha incluido una variedad de esfuerzos para disminuir los niveles de estrógeno (ovariectomía, adrenalectomía, Hipofisectomía) o inhibir los efectos del estrógeno (antiestrógenos y los progestágenos). Estas intervenciones conducen a disminución de la masa tumoral o retrasa la progresión del crecimiento tumoral en algunas mujeres. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales (principalmente androstenediona y testosterona) a estrona y estradiol. Por consiguiente, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido de cáncer en sí se puede lograr mediante la inhibición específicamente de la enzima aromatasa. El letrozol es un inhibidor competitivo no esteroideo del sistema de enzima aromatasa; que inhibe la conversión de andrógenos en estrógenos. En nontumor - y portadores de tumores animales hembras adultas, Letrozole es tan eficaz como la ovariectomía en la reducción de peso del útero, elevando LH sérica, y causando la regresión de los tumores dependientes de estrógenos. En contraste con la ovariectomía, el tratamiento con letrozol no conduce a un aumento de FSH en suero. Letrozol inhibe selectivamente la esteroidogénesis gonadal pero no tiene efecto significativo sobre la síntesis de mineralocorticoides o glucocorticoides adrenal. Letrozol inhibe la enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo de la subunidad del citocromo P450 de la enzima, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos. El tratamiento de las mujeres con letrozol reduce significativamente estrona en suero, el estradiol y sulfato de estrona y no se ha demostrado que afectan significativamente la síntesis suprarrenal de corticosteroides, la síntesis de aldosterona, o la síntesis de hormonas tiroideas. 1 2 0,2 farmacodinámica En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg letrozol suprimen las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona, y sulfato de estrona en un 75% a 95% del valor inicial con supresión máxima alcanzada dentro de dos y tres días. La supresión es relacionada con la dosis, con dosis de 0,5 mg y más altas que dan muchos valores de estrona y sulfato de estrona que estaban por debajo del límite de detección en los ensayos. la supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todos los pacientes tratados en 0,5 mg o más. El letrozol es altamente específico para inhibir la actividad de la aromatasa. No existe un deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxi-progesterona, ACTH o en la actividad de renina en plasma entre los pacientes posmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de letrozol 0,1 mg a 5 mg. La prueba de estimulación con ACTH lleva a cabo después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 y 5 mg no indicaron ninguna atenuación de la aldosterona o cortisol producción. Glucocorticoides o mineralocorticoides suplementación es, por lo tanto, no es necesario. No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre las mujeres posmenopáusicas sanas después de 0,1, 0,5, y 2,5 mg dosis únicas de letrozol o en las concentraciones plasmáticas de androstenediona entre los pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg. Esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no fueron afectados por letrozol en pacientes, ni se función de la tiroides como se evaluó por los niveles de TSH, T3, y la absorción de los niveles de T4. 1 2 .3 Farmacocinética Absorción y distribución: Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal y la absorción no se ve afectada por los alimentos. Se metaboliza lentamente a un metabolito inactivo cuya conjugado glucurónido se excreta por vía renal, lo que representa la vía de depuración principal. Alrededor del 90% de letrozol marcado radiactivamente se recupera en la orina. Letrozoles eliminación terminal de vida media es de aproximadamente 2 días y la concentración plasmática en estado estacionario después de la dosificación diaria de 2,5 mg se alcanza en 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio son de 1,5 a 2 veces mayor que lo predicho a partir de las concentraciones medidas después de una sola dosis, lo que indica una ligera falta de linealidad en la farmacocinética de letrozol después de la administración diaria de 2,5 mg. Estos niveles de estado estable se mantienen durante períodos prolongados, sin embargo, y la acumulación continua de letrozol no se produce. El letrozol es débilmente unido a proteínas y tiene un gran volumen de distribución (aproximadamente 1,9 l / kg). Metabolismo y excreción: metabolismo a un metabolito farmacológicamente inactivo carbinol (4,4'-metanol-bisbenzonitrile) y la excreción renal del conjugado glucurónido de este metabolito es la principal vía de aclaramiento de letrozol. Del radiomarcador recuperado en orina, al menos 75% fue el glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% era dos metabolitos no identificados, y 6% se mantuvo sin cambios letrozol. En microsomas humanos con actividad específica CYP isoenzima CYP3A4 metaboliza letrozol en el metabolito carbinol, mientras que CYP2A6 formada tanto este metabolito y su análogo cetona. En microsomas de hígado humano, Letrozol inhibe fuertemente el CYP2A6 y CYP2C19 inhibió moderadamente. Pediátrica, geriátrica y Raza: En las poblaciones de estudio (adultos de edades comprendidas entre 35 a 80 años), no se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos con la edad. Las diferencias en la farmacocinética Letrozol entre adultos y pacientes pediátricos no han sido estudiados. Las diferencias en la farmacocinética Letrozol por motivos de raza no se han estudiado. 13.2 Toxicología y / o farmacología Almacenar a 25F) [ver Temperatura ambiente controlada USP]. Información para los pacientes PANTALLA PRINCIPAL
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